Dr Leszek Błaszczyk z Zakładu Struktury i Funkcji Biomolekuł ukończył badania w projekcie pt. „W jaki sposób struktura RNA kieruje funkcją matrycowego RNA? Aspekty strukturalne i funkcjonalne kluczowe dla syntezy białka p53 – głównego regulatora podstawowych procesów w komórce” (grant nr: 2016/23/D/NZ1/02565).

p53 jest białkiem, które zaangażowane jest w niemal każdy aspekt funkcjonowania komórki. W odpowiedzi na szereg czynników stresowych, takich jak uszkodzenia DNA, aktywacja onkogenów czy stres oksydacyjny, p53 aktywuje ekspresję setek genów prowadząc w konsekwencji do zahamowania podziałów komórkowych czy apoptozy. Pozwala to na podjęcie próby naprawy uszkodzeń lub gdy jest to niemożliwe, eliminacji potencjalnie groźnej komórki z organizmu. Z tego względu mutacje w genie p53 najczęściej prowadzą do nowotworzenia. Z uwagi na rolę, jaką w komórce pełni białko p53 jego ekspresja jest ściśle regulowana na wielu etapach. Jednym z nich jest regulacja inicjacji translacji poprzez oddziaływanie typu RNA-RNA, jakie tworzy się między regionami niekodującymi 5′ i 3′ mRNA p53. Choć mechanizm bezpośredniego parowania odległych fragmentów mRNA p53 jest nieznany, umożliwia on stymulację translacji białka p53 w warunkach stresu wywołującego uszkodzenia DNA, a tym samym ochronę komórki przed negatywnymi konsekwencjami, np. nowotworzeniem. Taki sposób regulacji translacji jest unikatowy w świecie organizmów eukariotycznych, gdyż do tej pory opisany został jedynie u bakterii i wirusów.

Jednym z celów projektu było poznanie, w jaki sposób odległe regiony mRNA p53 wchodzą w bezpośrednie oddziaływanie i jaka jest rola białek w tym procesie. Przeprowadzone badania po raz pierwszy wykazały, że jeden z czynników regulujących translację białka p53, nukleolina, wykazuje aktywność opiekuńczą wobec kwasów nukleinowych (ang. RNA chaperone), dzięki czemu stymuluje tworzenie oddziaływania dalekiego zasięgu między regionami niekodującymi 5′ i 3′ mRNA p53. Z użyciem rozbudowanej analizy biochemicznej oraz mutacyjnej zidentyfikowane zostały motywy strukturalne w mRNA p53, które odgrywają kluczową rolę podczas tworzenia tego oddziaływania. Na podstawie badań zaproponowany został model opisujący tworzenie zależnego od nukleoliny oddziaływania dalekiego zasięgu w mRNA p53, który nie tylko tłumaczy ten niezwykle ciekawy sposób regulacji translacji, ale także pozwala zrozumieć w nowym świetle dotychczasowe wyniki badań funkcjonalnych.

Wyniki uzyskane w toku realizacji projektu istotnie poszerzają wiedzę o zależności struktury i funkcji RNA, szczególnie w kontekście roli struktury RNA w procesie regulacji translacji. Dostarczają także danych strukturalnych, które mogą być przydatne w rozwoju potencjalnych terapii przeciwnowotworowych nacelowanych na istotne funkcjonalnie regiony mRNA p53.

Wyniki projektu zostały opublikowane w RNA Journal:

“Exploring structural determinants and the role of nucleolin in formation of the long-range interactions between untranslated regions of p53 mRNA”. Agnieszka Kiliszek, Wojciech Rypniewski, Leszek Błaszczyk, RNA Journal, 2023 May;29(5):630-643. doi: 10.1261/rna.079378.122

https://rnajournal.cshlp.org/content/29/5/630.long