Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) oraz otępienie czołowo-skroniowe (FTD) są nieuleczalnymi i śmiertelnymi chorobami neurodegeneracyjnymi o złożonej etiologii. Jednym ze znanych czynników chorobotwórczych jest mutacja w genie C9orf72, w której sześcionukleotydowa sekwencja  GGGGCC/GGCCCC (HR) ulega nadmiernemu zwielokrotnieniu. Efekt takiej patogennej mutacji na funkcjonowanie komórki jest obserwowany między innymi na poziomie RNA. Transkrypty zawierające nadmiernie powtórzoną sekwencję HR wykazują polimorfizm strukturalny i mogą przyjąć różnorodne struktury drugo- i trzeciorzędowe. Struktury te odpowiedzialne są za obniżenie poziomu białek niezbędnych do funkcjonowania komórki oraz służą, jako matryca do produkcji toksycznych polipeptydów. Obecnie prowadzonych jest wiele badań nad opracowaniem skutecznych leków na ALS/FTD. Jeden z kierunków terapeutycznych dotyczy projektowania małych cząsteczek, które łącząc się ze zmutowanym RNA blokowałyby jego patogenną aktywność. Proces ten jest jednak utrudniony przez brak struktur przestrzennych patogennych RNA oraz ich kompleksów z małymi cząsteczkami, które dostarczyłyby wiedzy o tym jak zmodyfikować ligand, aby zwiększyć jego specyficzność i powinowactwo.

Zespół naukowców z ICHB PAN pod kierunkiem dr. hab. Agnieszki Kiliszek (dr Leszek Błaszczyk, dr Marcin Ryczek, mgr Martyna Mateja-Pluta, dr Magdalena Bejger oraz dr Joanna Śliwiak) we współpracy z grupą prof. Kazuhiko Nakatani z Uniwersytetu w Osace (Japonia) określili strukturę przestrzenną RNA zawierającego sekwencję GGCCCC oraz strukturę kompleksu tego RNA z niskocząsteczkowym ligandem ANP77. Na podstawie uzyskanych wyników wykazano, że cząsteczka RNA bogata w reszty cytozyny, oprócz struktury spinki, ma potencjał do tworzenia struktury tripleksu. Ponadto poznano, w jaki sposób ligand ANP77 oddziałuje z docelowym RNA. Przeprowadzone badania przysłużyły się do poszerzenia wiedzy o polimorfizmie strukturalnym patogennych RNA a w przyszłości mogą posłużyć do racjonalnego projektowania pro-leków ukierunkowanych na terapię chorób zależnych od RNA.

Link do publikacji: https://doi.org/10.1093/nar/gkae376