Naukowcy Instytutu Chemii Bioorganicznej PAN, we współpracy z badaczami z Uniwersytetu w Ferrarze oraz Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, zidentyfikowali 119 inhibitorów enzymu PYCR1, w tym związki o wysokiej aktywności i zróżnicowanych mechanizmach działania. Wyniki badań, opublikowane w prestiżowym czasopiśmie Journal of Medicinal Chemistry, otwierają nowe możliwości opracowywania inhibitorów enzymu zaangażowanego w metabolizm komórek nowotworowych.

Reduktaza pirolino-5-karboksylanu 1 (PYCR1) jest enzymem uczestniczącym w biosyntezie proliny, którego aktywność ma istotne znaczenie dla metabolizmu komórkowego. Coraz więcej badań wskazuje na rolę PYCR1 we wspieraniu wzrostu nowotworów, adaptacji komórek do stresu metabolicznego oraz procesów związanych z przerzutowaniem. Z tego względu enzym ten jest rozpatrywany jako potencjalny cel terapii przeciwnowotworowych. Dotychczas jednak liczba poznanych inhibitorów PYCR1 była ograniczona, a wiedza na temat dostępnych miejsc ich wiązania i mechanizmów działania pozostawała niepełna.

W najnowszej pracy zespół badawczy kierowany przez dr. hab. Miłosza Ruszkowskiego podjął próbę systematycznej identyfikacji nowych inhibitorów PYCR1 oraz poznania molekularnych podstaw ich działania.

Od badań przesiewowych do nowych mechanizmów inhibicji

W ramach projektu przeprowadzono wielkoskalowe badania przesiewowe obejmujące ponad 100 000 związków chemicznych z European Chemical Biology Library, a także dodatkową kolekcję inhibitorów kinaz. Pozwoliło to na identyfikację 119 potwierdzonych inhibitorów PYCR1, reprezentujących zróżnicowane klasy chemiczne. Wśród nich znalazły się związki wykazujące aktywność w zakresie submikromolowym.

Istotnym elementem badań było wykorzystanie krystalografii rentgenowskiej do określenia sposobu oddziaływania inhibitorów z enzymem. Analizy strukturalne wykazały, że większość scharakteryzowanych związków wiąże się poza centrum katalitycznym PYCR1, ujawniając kilka obszarów, które mogą zostać wykorzystane w projektowaniu nowych inhibitorów.

Nowe perspektywy w badaniach nad metabolizmem nowotworów

Uzyskane wyniki znacząco poszerzają wiedzę o możliwościach farmakologicznego oddziaływania na PYCR1. Identyfikacja nowych miejsc wiązania oraz różnorodnych mechanizmów inhibicji dostarcza podstaw do dalszego projektowania bardziej aktywnych i selektywnych związków.

Odkryte inhibitory stanowią również cenne punkty wyjścia do opracowania narzędzi molekularnych pozwalających lepiej zrozumieć rolę PYCR1 w przeprogramowaniu metabolicznym komórek nowotworowych.

Choć wyniki mają charakter badań przedklinicznych i nie oznaczają jeszcze opracowania nowych leków, stanowią ważny krok w kierunku wykorzystania PYCR1 jako potencjalnego celu terapeutycznego.

Siła współpracy naukowej

Publikacja jest rezultatem intensywnej współpracy pomiędzy zespołami badawczymi ICHB PAN, łączącej kompetencje z zakresu biologii strukturalnej, biochemii, biologii chemicznej i badań nad inhibitorami enzymów. Ważny wkład w realizację projektu wnieśli również współpracownicy z Uniwersytetu w Ferrarze we Włoszech oraz Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.

Praca pokazuje, jak połączenie komplementarnych metod badawczych i specjalistycznej wiedzy różnych zespołów pozwala podejmować ambitne wyzwania na styku biologii molekularnej, chemii medycznej i badań nad nowotworami.

Autorzy i finansowanie

Autorzy publikacji: Dominika Czerwonka, Wiktoria Ragin-Oh (równorzędny wkład pierwszych autorek), Krzysztof Żukowski, Przemysław Piechota, Giuseppe Forlani, Marek K. Bernard, Jacek Łukasz Kolanowski, Dorota Jakubczyk, Dorota Kwiatek-Rożek oraz Miłosz Ruszkowski (autor korespondencyjny, kierownik projektu).

Badania zostały sfinansowane przez Narodowe Centrum Nauki (NCN) w ramach projektu nr 2021/43/B/NZ7/01611.

Publikacja:

Czerwonka D., Ragin-Oh W., Żukowski K. i wsp. Discovery of Potent and Chemically Diverse PYCR1 Inhibitors with Distinct Binding Sites and Modes of Action. Journal of Medicinal Chemistry (2026).

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c02230